Progresos en el tratamiento de CLL ha llevado …

Progresos en el tratamiento de CLL ha llevado ...

Una conversación con Kanti Rai R., MD

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Hace cuatro décadas, Kanti Rai R., MD. se determinó que averiguar por qué algunos de sus pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) murieron dentro de los 2 años después de su diagnóstico, mientras que otros vivieron durante 20 o incluso 30 años. En ese momento, el Dr. Rai era un joven científico que hace la investigación en la leucemia en el Laboratorio Nacional de Brookhaven, en Upton, Nueva York. Él empezó a examinar los registros de más de 100 de sus pacientes, separándolos en tres categorías: los que murieron rápidamente después del diagnóstico, los que estaban vivos 10 a 15 años más allá de su diagnóstico, y los que cayeron en el medio.

Pronto, los patrones comenzaron a emerger. El Dr. Rai encontrado que los pacientes con el corpúsculo y de plaquetas más bajos conteos de glóbulos rojos tenían las tasas de supervivencia más pobres (de alto riesgo); aquellos con recuentos de plaquetas normal y rojas de la sangre tenían las mejores posibilidades de supervivencia a largo (bajo riesgo); y aquellos con afectación de la médula ósea, pero poco que se había hinchado los ganglios linfáticos, el bazo o el hígado cayó en el medio (riesgo intermedio).

El Dr. Rai es Director del Programa de Investigación y Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en el North Shore-Long Island judío Sistema de Salud y la Fundación del Cáncer Profesor Joel Finkelstein de Medicina y Profesor de Medicina Molecular en Hofstra North Shore-LIJ Escuela de Medicina. En junio, será reconocido por su trabajo en la investigación del cáncer y por su impacto en el tratamiento de pacientes con cáncer con el Premio Memorial A. Karnofsky David y conferencia, que será presentado en la Reunión Anual de ASCO.

El Dr. Rai habló con La ASCO Mensaje sobre el progreso que se ha logrado en los tratamientos más eficaces para la CLL, que han resultado en la duplicación de las tasas de supervivencia global media, y las nuevas terapias que se están probando en ensayos clínicos.

En 1999, mi colega en el Instituto de Investigación Médica Feinstein, Nicholas Chiorazzi, MD, y su equipo, descubrió diferencias moleculares dentro de los grupos de pacientes con LLC con buen pronóstico y mal pronóstico. Un paciente buen pronóstico / riesgo bajo-grupo puede haber mutado IgVH genes en los linfocitos o no mutada IgVH genes. Los pacientes con los genes mutados tendían a tener un peor pronóstico, y los pacientes con los genes mutados tendían a tener un pronóstico excelente. Así, dentro de cada una de las tres categorías de nuestro sistema de estadificación, se podría mejorar estos factores pronósticos. Por ejemplo, los pacientes en el grupo de bajo riesgo con mutados IgVH genes podrían estar seguros de que no eran propensos a morir por su enfermedad, mientras que los pacientes de bajo riesgo con IgVH genes mutados son los que en 5 o 10 años son propensos a necesitar quimioterapia.

Del mismo modo, dentro del grupo de alto riesgo, así como en el grupo de riesgo intermedio, los pacientes con IgVH mutaciones tenían un mejor pronóstico que los que no mutada IgVH .

Es de observar y esperar todavía una estrategia adecuada para los pacientes asintomáticos, o hay una ventaja para el tratamiento temprano en la LLC?

La respuesta es complicada. Para ser categórica, sí, reloj y esperar todavía es apropiada para algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica. Pero el número de personas que es probable que se le mantenga en la mera observación están disminuyendo, debido a que los factores pronósticos moleculares que se han añadido a los factores de estadificación clínica nos están permitiendo identificar prospectivamente los pacientes en el grupo de buen pronóstico o en el grupo de pronóstico intermedio (al que normalmente se asigna a ver y esperar) si, por casualidad, han mutado IgVH genes o son ZAP-70-CD38-positivo o positivo.

pacientes ZAP-70-negativos también tienen un pronóstico tan bueno como los pacientes que han mutado IgVH genes o son CD38-negativas, o tienen anomalías cromosómicas como supresión 13q. Así que si los pacientes en el grupo de bajo riesgo tienen cualquiera de estos buenos marcadores de pronóstico, entonces sentirá una mayor sensación de seguridad mantenerlos en observación. Mientras que si los pacientes en el grupo de riesgo intermedio tienen marcadores pronósticos negativos, tales como la trisomía 12 o deleción 11q, entonces no nos sentimos cómodos mantenerlos en espera vigilante y queremos conseguir el control de su enfermedad de forma inmediata. Por lo tanto, se están reduciendo el número de personas que mantienen en observación.

Aunque los agentes alquilantes tales como clorambucil (Leukeran) o ciclofosfamida todavía se utilizan en el tratamiento de primera línea de la LLC, que se combinan con agentes más recientes, como FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab [Rituxan]) y la lenalidomida agente inmunomodulador ( Revlimid) y están logrando respuestas completas en un porcentaje mayor de pacientes. ¿Cuáles son algunos de los nuevos tratamientos en ensayos clínicos en el entorno en recaída / refractaria?

Hay dos inhibidores de la quinasa que están siendo investigados en estudios clínicos que parecen prometedores como tratamientos eficaces para la CLL en recaída o refractario. Una de ellas es PCI-32765, que es el primer medicamento para apuntar tirosina quinasa de Bruton (Btk), y el otro agente es CAL-101 (GS-1101), que se dirige PI3K-delta. Tanto el trabajo en el receptor de células B en la LLC, que es un receptor crítico que controla la señalización, la proliferación y supervivencia de las células leucémicas.

En los estudios clínicos de CAL-101, los pacientes con enfermedad avanzada, en quienes el tratamiento estándar no, mostraron una mejoría importante en el tamaño de los ganglios linfáticos y el bazo muy ampliada. Pero al mismo tiempo el fármaco empujado fuera todas las células leucémicas de los ganglios linfáticos y las vierte en la sangre circulante, por lo que el corpúsculo blanco número que, por lo general, en un CLL paciente puede ser de entre 75.000 / l y 100.000 / μL- se disparó a entre 400.000 / 500.000 ly / l, y eso fue aterrador. Con el uso continuo de CAL-101, los ganglios linfáticos siguieron siendo pequeñas y el recuento de glóbulos blancos empezaron a bajar.

PCI-32765 tenía exactamente el mismo tipo de resultados iniciales cuando se utiliza como agente único en pacientes con LLC refractaria. Ambas drogas continúan en los ensayos clínicos. Pero ahora el énfasis no está en ellos como agentes únicos, pero en combinación con rituximab, ofatumumab (Arzerra), bendamustina (Treanda), o fludarabina. Estos agentes están haciendo el futuro para los pacientes con LLC avanzada mucho más optimista, pero todavía tienen algunos años más para ir con los ensayos clínicos en curso, antes de que podamos cantar victoria.

El año pasado, investigadores de la Universidad de Pennsylvania, publicaron los resultados de un estudio piloto de tres pacientes con LLC avanzada tratados con versiones genéticamente modificadas de sus propias células T, lo que resultó en una remisión sostenida de hasta 1 año. Cómo prometedor es la terapia génica en la LLC?

Ese ensayo tenía un resultado extremadamente dramática. Este tipo de terapia génica reprograma propias células T de un paciente para reconocer las células B de modo que cuando las células T fueron puestos de nuevo en las venas del paciente, se fueron en una búsqueda y destrucción misión para encontrar y matar a los linfocitos B (células leucémicas en forma sistemática CLL son linfocitos B). Estas células T reprogramadas continuaron a multiplicarse en el cuerpo del paciente, por lo que se mantuvo una herramienta poderosa contra las células leucémicas. Ese fue un resultado del estudio absolutamente increíble, pero cuando se manipulan las células en el laboratorio y luego poner de nuevo en el paciente junto con un virus como vector, existe el potencial para todo tipo de eventos catastróficos que se produzcan, incluyendo la muerte.

Todo el mundo que esté interesado en la curación de la LLC está consiguiendo adentro en este tratamiento-carro, pero por desgracia, esta estrategia no es simple. No es una píldora que le dan a un paciente; que requiere una gran cantidad de pesos y contrapesos, y es un tratamiento complejo. Pero los investigadores de la Universidad de Pennsylvania están llevando a cabo de una manera muy sistemática, y yo creo que planean para el tratamiento de 12 pacientes de este año, no sólo los pacientes con LLC embargo, los pacientes con otros tumores malignos de células B también.

Impacto sobre la supervivencia

Son las nuevas terapias que usted ha mencionado anteriormente prolongar la supervivencia global en pacientes con LLC?

Sí, no hay duda acerca de esto. Todos estos nuevos medicamentos, incluyendo rituximab y fludarabina en combinación con ciclofosfamida, así como la bendamustina, el alemtuzumab (Campath), y la lenalidomida (que aún no está aprobado para la CLL), han dado lugar a un marcado grado de mejora en la esperanza de vida global de las personas con leucemia linfocítica crónica. Debido a estas mejores tratamientos más allá de clorambucil, los pacientes de alto riesgo que hace 25 o 30 años tenían una esperanza de vida media de 2 años, ahora tienen una esperanza de vida media de 5 años. Y los pacientes de riesgo intermedio, que tenían una esperanza de vida media de 7 u 8 años, ahora tienen una esperanza de vida media de 10 o 12 años. Por lo tanto en todos los ámbitos se ha producido una mejora en la esperanza de vida, y hay que dar crédito a un mejor tratamiento.

Trasplante de células madre

Con estas nuevas terapias en uso, ¿cuál es la función del trasplante de células madre?

Todavía hay un papel para el trasplante de células madre en la LLC, pero la usamos de forma selectiva. Desafortunadamente, algunas personas todavía no responden bien a los agentes quimioterapéuticos disponibles. Si tenemos la suerte y estos pacientes tienen un donante con HLA compatible, entonces es prudente darles un trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida quimioterapia. Un número de personas que se les dio un «mini-alo» trasplante están vivos y bien hoy, pero habría muerto si no fuera por su trasplante. ■

Revelación: El Dr. Rai es miembro de los consejos asesores médicos de Celgene, Cephalon, y Genentech.

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